La combinación de inhibidores de las polimerasas y las exonucleasas, enzimas que permiten la reproducción del SARS-CoV-2, logran reducir la replicación del virus 10 veces más que cuando se utilizan sólo los inhibidores de las polimerasas, según un estudio de Columbia Engineering, el Centro de Desarrollo Tecnológico en Salud de Fiocruz y el Instituto Oswaldo Cruz de Brasil, el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering y la Universidad Rockefeller.
En su trabajo, publicado en la revista científica 'Communications Biology', también identificaron un inhibidor de la polimerasa con una modificación única que resiste en gran medida su eliminación del ARN por la exonucleasa. Sus hallazgos, tanto a nivel molecular como celular, revelan el gran potencial de las nuevas combinaciones de fármacos antivirales para detener la propagación de COVID-19 y otras enfermedades por coronavirus.
"Esperamos que combinaciones de fármacos como las que hemos encontrado inhiban poderosamente los virus de ARN como el SARS-CoV-2 y otros coronavirus que podrían provocar futuras pandemias. Dado que la polimerasa y la exonucleasa son enzimas muy conservadas en los coronavirus, con mutaciones muy raras que aparecen en las variantes, prevemos que las terapias desarrolladas para dirigirse a estas enzimas deberían ser ampliamente aplicables a todos los coronavirus con potencial para causar enfermedades graves", explica el líder del equipo de Columbia, Jingyue Ju.
El SARS-CoV-2, el coronavirus causante de la pandemia mundial COVID-19, utiliza una proteína llamada polimerasa para replicar su genoma de ARN dentro de las células humanas infectadas. En teoría, la terminación de la reacción de la polimerasa debería detener la propagación del coronavirus, lo que llevaría a su erradicación por el sistema inmunitario del huésped humano. Sin embargo, el SARS-CoV-2 tiene dos enzimas clave que le permiten replicarse: la polimerasa que reproduce su ARN y una exonucleasa correctora que corrige los errores en el proceso de replicación.
La presencia de la exonucleasa correctora es exclusiva de los coronavirus y es necesaria para reducir el número de mutaciones y mantener así la integridad y la función de los grandes genomas de ARN de los coronavirus. Así, el enfoque de la vacuna ha sido bastante eficaz para contener la pandemia de COVID-19 porque los coronavirus no mutan con tanta frecuencia como el virus de la gripe y el VIH, que no tienen función de corrección de pruebas y, por tanto, mutan con más frecuencia.
Los inhibidores de la polimerasa viral basados en nucleótidos son fármacos de gran éxito para el tratamiento de las infecciones por el VIH y los virus de la hepatitis B y C.
Sin embargo, debido a la presencia de la exonucleasa correctora en el SARS-CoV-2, que puede eliminar estos inhibidores del ARN, el inhibidor de la polimerasa remdesivir, el único fármaco aprobado en Estados Unidos contra la COVID-19, no es tan eficaz como se esperaba para prevenir la enfermedad grave. Si se pudiera inhibir simultáneamente la exonucleasa o eludir su actividad, se bloquearía la replicación viral con mayor eficacia.
Este equipo de investigación decidió investigar si la combinación de inhibidores de la polimerasa y la exonucleasa podría funcionar conjuntamente para inhibir la replicación del SARS-CoV-2 con mayor eficacia, o si los inhibidores de la polimerasa con ciertas modificaciones podrían resistir la eliminación por parte de la exonucleasa.
Así, demostraron que los inhibidores de la polimerasa y la exonucleasa actúan conjuntamente para bloquear la capacidad del virus de reproducirse en las células pulmonares infectadas. "Aunque estos resultados se obtuvieron en un modelo de cultivo celular, elegimos a propósito inhibidores ya aprobados como fármacos para el tratamiento de otras infecciones víricas comunes, como las causadas por los virus del VIH y de la hepatitis, con el objetivo de poder avanzar rápidamente hacia los ensayos clínicos", señala Souza.
El equipo explora ahora si los efectos antivirales mejorados de los fármacos combinados pueden demostrarse en un modelo animal de COVID-19, con propiedades farmacológicas aceptables. Si los resultados son positivos, estos fármacos podrán pasar rápidamente a los ensayos clínicos, ya que han sido aprobados previamente para el tratamiento de otras infecciones víricas.
